乳腺癌是女性非常常见的肿瘤，同时也是研究较为深入的肿瘤类型。一般来说患者首先进行免疫组化检测三种受体的表达情况。存在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）阳性乳腺癌患者使用内分泌治疗，存在人表皮生长因子受体-2（Her2）阳性的患者可使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼等靶向药物治疗。但是如果三种受体都为阴性，则这类肿瘤称之为三阴乳腺癌，占所有乳腺癌的15%，目前并没有针对性的标准治疗方案。癌度的初衷是梳理三阴乳腺癌的遗传学突变，看是否有靶向用药的可能。
三阴乳腺癌的分子特点
全球每年有100万新发的乳腺癌患者，其中17万为三阴乳腺癌（即ER、PR和Her2阴性），占比约为15%-20%。一般三阴乳腺癌患者的年龄较为年轻。我们来看一下三阴乳腺癌临床和分子特点。
研究表明，相比其他乳腺癌亚型，三阴乳腺癌的EGFR表达比例更高，37%的三阴乳腺癌表达EGFR，非三阴乳腺癌的EGFR表达比例仅为15%。另外三阴乳腺癌里EGFR表达与化疗的耐药性相关，EGFR在三阴乳腺癌里与预后不良相关。EGFR可以作为一个潜在的治疗靶点，即使用西妥昔单抗和小分子酪氨酸酶抑制剂治疗。
EGF在三阴乳腺癌里也有表达，相应的靶向药物是贝伐珠单抗。三阴乳腺癌的EGF表达高，则预示有较短的DFS和OS，预后相对差一些。有关血管内皮生长因子受体2的表达不同研究数据不一样，但总体而言还是较高的一个比例。
有关三阴乳腺癌的主要基因突变见下图，主要的是TP53、PIK3CA、RB1和PTEN等
可以看出，在三阴乳腺癌的基因突变上，没有特别好的靶点，比如非小细胞肺腺癌有50%的概率——EGFR基因存在19外显子缺失或者L858R突变。三阴乳腺癌较为常见的突变基因就是TP53了，再就是PIK3CA（频率10%），其他的基因突变频率都很低。当然在对三阴乳腺癌进行分子分型时，癌度提醒患者一定要同时做一下免疫组化，检测EGFR、EGF、EGFR2等表达情况。
三阴乳腺癌的靶向药物
三阴乳腺癌目前没有靶向药物，一个获批的卵巢癌的靶向药物是奥拉帕尼，是针对存在BRCA1或BRCA2突变的患者，如果三阴性乳腺癌患者也存在这两个基因突变，理论上是可以试试奥拉帕尼的，当然也有临床试验研究这些。下面是关于三阴乳腺癌的靶向治疗的临床研究。
一、免疫检查点抑制剂
罗氏PD-L1抗体Tecentriq联合白蛋白结合紫杉醇（对照组是白蛋白紫杉醇单药），入组的是未经过治疗的三阴性乳腺癌患者，处于临床III期，NCT02425891。罗氏PD-L1抗体Tecentriq联合卡铂和白蛋白紫杉醇，治疗局部晚期三阴乳腺癌患者（对照为卡铂和白蛋白结合紫杉醇），III期临床，NCT02620280。默克PD-1药物Keytruda治疗转移性三阴乳腺癌，对照为化疗。III期临床，NCT02555657。三阴乳腺癌患者使用新辅助化疗后，再使用默克PD-1药物Keytruda消除残留病灶。III期临床。默克PD-1药物Keytruda与多柔比星治疗转移性三阴乳腺癌，II期临床。百时美施贵宝PD-1药物Opdivo与多种化疗药物治疗转移性三阴乳腺癌，II期临床。二、PARP抑制剂
奥拉帕尼，存在生殖细胞BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，或生殖细胞BRCA基因突变的高风险的激素受体阳性的乳腺癌患者，临床III期。eliparib（ABT-888）联合卡铂和紫杉醇（对照是卡铂和紫杉醇），入组患者为BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者，临床II期。Talazoparib（BMN673）单药S医生所的化疗方案，入组患者是BRCA1、BRCA2生殖细胞突变的转移性乳腺癌患者，临床III期。奥拉帕尼单药，对照组为医生所的化疗方案，入组患者是BRCA1、BRCA2生殖细胞突变的转移性乳腺癌患者，临床III期。ABT-888加卡铂再加标准的新辅助化疗、卡铂联合标准的新辅助化疗、标准的新辅助化疗，入组患者为BRCA突变或野生型的三阴乳腺癌患者，临床III期。顺铂联合ABT-888，或顺铂单药治疗BRCA突变或野生型的转移性三阴乳腺癌，临床II期。Talazoparib（BMN673）单药治疗BRCA1/2野生型但存在同源重组缺陷的进展期三阴乳腺癌，或者存在同源重组信号通路的基因，存在生殖细胞突变、体细胞突变，临床II期。三、HSP90和HDAC抑制剂
AT13387（HSP90抑制剂）联合紫杉醇治疗进展期三阴乳腺癌，临床I期。Ganetespib（HSP90抑制剂）联合紫杉醇治疗进展期三阴乳腺癌，临床I期。AT13387（HSP90抑制剂）联合BMN673（PARP抑制剂）治疗进展期肿瘤，包含三阴乳腺癌，临床I期。Entinostat（HDAC抑制剂）联合azacitidine治疗进展期乳腺癌，临床II期。Romidepsin（HDAC抑制剂）联合顺铂治疗转移性三阴乳腺癌，或BRCA基因突变但Her2阴性的复发转移性乳腺癌。四、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂
紫杉醇联合Ipatasertib(GDC-0068)转移性三阴乳腺癌，对照为紫杉醇单药，II期临床。紫杉醇联合AZD5363一线治疗转移性三阴乳腺癌，对照为紫杉醇单药，II期临床。Preoperative GDC-0068联合紫杉醇治疗I至III期三阴乳腺癌，临床II期。BYL719单药治疗进展期、转移性乳腺癌（二线），临床II期。BYL719和白蛋白结合紫杉醇治疗Her2阴性的转移性乳腺癌，临床I/II期。BKM120ARPi抑制剂奥拉帕尼联合治疗转移性三阴乳腺癌，临床I期。五、雄激素靶向治疗
Taselisib（GDC-0032）和enzalutamide治疗AR阳性（≥10%）的转移性三阴乳腺癌，临床I/II期。
六、铂类药物
新辅助化疗卡铂或卡铂联合PARP抑制剂（veliparib），与另一个化疗药物紫杉醇联合治疗存在生殖细胞BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，临床III期。另外还有其他铂类药物和PARP抑制剂，或者单药的临床试验，入组的患者有些要求存在BRCA1/2基因突变。七、CXCR1/2(干细胞通路)
双盲II期临床，研究紫杉醇与reparixin，或紫杉醇联合安慰剂治疗转移性三阴乳腺癌。
八、细胞周期依赖激酶
Dinaciclib与盐酸多柔比星治疗转移性三阴乳腺癌，临床I/II期。
九、c-MET
有效性和安全性的II期临床试验，研究Onartuzumab(MetMAb)联合或不联合贝伐单抗，与紫杉醇一并治疗转移性三阴乳腺癌患者。
十、极光激酶抑制剂
ENMD-2076(极光激酶、血管激酶抑制剂)，之前治疗过的局部进展期/转移三阴乳腺癌。
十一、死亡受体
白蛋白紫杉醇联合或不联合tigatuzumab治疗转移性三阴乳腺癌患者。
十二、CSF1抑制剂
PLX3397和艾日布林治疗转移性II期三阴乳腺癌，临床II期。
十三、抗体和药物偶联物
glembatumumab vedotin（CDX-011）治疗转移性、gpNMB过表达的三阴乳腺癌，临床II期。
结语：
三阴乳腺癌目前没有获准的靶向药物，主要的治疗手段还是化疗，但是由于该种癌种的异质性较强，有些化疗药物疗效不是很好。随着科学技术的进步，对三阴乳腺癌的分子机制会有越来越多的了解。目前有很多临床试验是根据三阴乳腺癌的遗传突变来开展的，如BRCA基因突变的奥拉帕尼，免疫检查点药物PD-1、PI3K信号通路的靶向药物等。另外也有研究表明三阴乳腺癌在EGFR、EGFR-2等蛋白的表达水平上高于其他乳腺癌亚型，针对EGFR和EGFR-2等过量表达的靶向药物也是个思路，但是这些需要相应的临床试验数据才可被临床医生接受，有关这两个靶点的临床研究数据癌度也会后续检索，跟踪和报道，您可以搜索下载癌度app去及时跟进。
目前来说，三阴乳腺癌患者检测生殖细胞中BRCA1和BRCA2、体细胞-I3K信号通路的基因突变，另外通过免疫组化检测PD-L1、EGFR和EGFR-2等蛋白表达水平，将有助于寻相应的靶向治疗方案。关于遗传性乳腺癌的检测推荐华大基因的检测，可以通过下面的链接去和。遗传性乳腺癌检测
注：生殖细胞突变是与生俱来的突变，如安吉丽娜·朱莉的BRCA基因突变就是生殖细胞突变，体细胞突变是后天环境等引发的。这个方面的知识，其实比较复杂一些，涉及到二次打击学说。我最近录制了一个系列：《肿瘤诊疗通俗课》，您可以在癌度APP——抗癌课程里搜索并看到它们。
