索綝，字巨秀，生于敦煌郡龙勒县，索家是“累世官族”的豪门大族，其祖父索湛曾任北地郡太守，其父是“敦煌五龙”之一的索靖，在当地名声远扬，曾出任西晋散骑常侍，后将军。
索綝从小便才华横溢、气度不凡。索靖对他也偏爱有加，经常说：“綝廊庙之才，非简札之用，州部不足汗吾儿也。”
晋惠帝元康年间，西羌大规模叛乱，索靖临危受命，被任命为荡寇将军，前去讨征。索綝为家中幺儿，上有兄长四人，大兄索鲠留家，二兄索绻、三兄索璆随父出征，索琳与四哥索隶外出游历，增长见闻。
有一次兄弟二人在关中游历，正赶上八王之乱，索隶被造反的将领杀害，于是发誓要为兄报仇，当时他才17岁，白天勤练武艺，晚上枕着兵器睡觉，悲愤之下流泪都带有血丝。后来索綝假扮宾客，混入郎将江梅家中，手刃37人，终报兄仇，由此为时人所称许，“尝报兄仇，手杀三十七人，时人壮之。”
三年后，索綝以举孝廉入仕，出任好畤县令，后迁为征西参军及长安县令，在任期间政绩显著，“在官有称”。
303年，河间王司马颙举兵进攻洛阳，长沙王司马乂拜索靖为游击将军，率雍、秦、凉三州之军与司马颙交战，大破其军。在这场战役中，65岁的索靖身受重伤，最终不治而死，获赠司空，谥曰“庄”。
次年，安北将军王浚联合段部鲜卑及乌桓军进攻成都王司马颖，司马颖战败后携晋惠帝西迁，索綝在关中征发百姓参军，并率军护送惠帝西迁至长安，因功加鹰扬将军。
306年，司马越击败司马颙迎惠帝回洛阳，索綝转任南阳王司马模从事郎中。同年，司马模以索綝为奋威将军领兵三万抵御刘渊前来进攻关东的军队，索綝以诱敌深入之计大破汉赵军，击斩汉将吕逸和刘丰。次年，司马模改镇长安，索綝也迁为新平太守，不久又击败前来进攻三辅的汉将苏铁、刘五斗等人，升安西将军、冯翊太守。
索綝在与汉赵的征战中展现出了卓越的军事才华，他进军时快捷如风，退兵时张弛有度，“骁勇多权略”。勇武能阵前冲锋砍人，谋略能指挥兵团作战；文能为地方太守，有威严和恩德，胡汉无有不服，“綝有威恩，华夷向服，贼不敢犯。”
索綝也因此深得司马模信任，被赋予专断之权。
然而，311年，洛阳和长安先后被汉赵刘聪攻占，司马模亦被杀。索綝闻讯后痛苦失声：“与其俱死，宁为伍子胥。”于是举兵五万进攻长安，意图复兴晋室。经过大小百余战，索綝亲手生擒敌将李羌并击退汉赵军，同时安定太守贾疋亦大败汉赵军，进围长安。
不久，汉赵军统帅刘曜见战事不利，主动撤出长安，索綝与贾疋迎立秦王司马邺为帝，是为晋愍帝，索綝以首迎大驾之功，封弋居伯，迁前将军。
但在当年，总掌行台的豫州刺史阎鼎杀死与其争权的尚书右仆射梁综，独擅朝政，索綝也受到排挤，于是索綝与麹允等人组成联军以擅杀大臣，有无君之心，讨伐阎鼎。将阎鼎赶走后，索綝功封尚书右仆射、领吏部、京兆尹，进号征东将军。
不久，晋愍帝又授索綝卫将军，领太尉，“军国之事悉以委之”。
同年十一月，刘曜率呼延莫等进攻长安，受命抵御的麹允屡战皆败，于是索綝亲自领兵抵御，不久即打败汉将呼延莫，曲允亦击败刘曜，长安得保。索綝因功封上洛郡公，食邑万户。
314年，刘曜再次来攻，索綝在新丰大破汉将赵染，因功再加骠骑大将军、尚书左仆封，承制行事。
虽然晋愍帝登基，但令不出长安，继位之初，他也曾下令王浚、刘琨等地方势力攻取平阳，南阳王司马保来卫长安，琅琊王司马睿攻取洛阳，但实际情况却是，王浚想割据自立，刘琨手下只有鲜卑兵可用，在甘肃一带的司马保三心二意，江东的司马睿也只想保全一隅之地，只有一个忠臣祖逖募集两千兵，冒死北进，牵制了汉将石勒的一部分兵力。
所以，尽管索綝在关中屡破汉赵军，但毕竟只有一城之地，将寡兵稀，其作用也只是对西晋的灭亡起到了延缓作用。
对于日渐严峻的形势，大都督麴允建议放弃长安，带着晋愍帝去宗室司马保那里，但是索綝与司马保不和，说：“司马保得天子，必逞其私欲。”此议遂被搁置。不久长安之外的粮草接济逐渐断绝，百官饥乏，只能采野草充饥。
315年，刘曜再度发兵，这次他没有直接进攻长安，而是先剪除外围，10月，刘曜攻陷北地郡后，又乘胜进至泾阳，连克渭北诸城。
晋愍帝于是派麹允抵御，而索綝都督宫城诸军事。长安城外，麹允与汉军数战，皆遭败绩。
次年，刘曜进围长安，附近诸郡虽然都有派军救援，但散骑常侍华辑所率四郡兵屯于灞上，焦嵩等晋将也引兵临近，皆畏惧匈奴兵强而退缩不进。
而晋愍帝屡次向其借兵的司马保就派了胡嵩领兵救援，虽然胡嵩一军非常勇猛，在长安西四十里的灵台大破刘曜军。但是，司马保害怕长安解围后索綝重拾威权，所以胡嵩得胜后并没有乘胜追击以解长安之围。由于派系私念，这位刚刚大胜的晋朝将军竟统帅城外诸兵屯于渭北，逗留观望。
虽然刘曜对于晋军的内斗不太了解，但他倒不会放过机会。他挥军猛攻，陷长安外城。索綝、麴允只能退保内城，“内外断绝，城中饥荒，米斗值金二两，人相食，死者大半，亡逃不可制”。最后，太仓中只剩麦饼数十，索綝把这些粗麦饼搓碎煮粥以供“御馔”，但吃了几天，也到了粮尽水绝的地步。
316年12月，又饿又渴的晋愍帝哭着对麴允说：“今穷厄如此，外无救援，当忍耻出降，以活士民。”
于是晋愍帝派侍中宗敞送降书给刘曜，但他万万没想到的是，一向以忠义示人的索綝却原形毕露，真是“时危见臣节,世乱识良忠。”
索綝对于当前的形势早就看得一清二楚，对于晋愍帝的投降也早有预见，他派人将宗敞截住，然而转派自己的儿子为使臣，出城对刘曜说：“今城中食犹足支一岁，未易可克也。若许綝以车骑、仪同、万户郡公者，请以城降。”
然而，刘曜根本不吃这一套。他抽剑一挥，便砍掉了索綝儿子的脑袋，派人传话给晋愍帝：“帝王之师，以义行也。孤将兵十五年，未尝以诡计败人，必穷兵极势，然后取之，今索綝所言如此，天下善恶同一，辄相为戮之。若兵食审未尽者，当可勉强固守；如其粮竭兵微，亦宜早悟天命！”
意思就是，帝王之师当以义行军，我统军十五年来，从未有以假消息和诡计击败对手。现在索綝所为乃天下首恶，我就为你们杀了传话人。若觉得粮食未尽，那就守着吧；但若觉得缺粮兵弱，那就早早顺天应命。
不久年仅十七岁的愍帝做足全套投降仪式，“乘羊车、肉袒，衔璧，舆梓出东门降”。
西晋君臣俘送平阳后，愍帝于光极殿内跪地稽首，被封为“怀安侯”。大都督麴允自杀，汉赵皇帝刘聪以为忠臣，厚葬，赠车骑将军，谥“节憨侯”。
而索綝则被刘聪“以其不忠于本朝，戮之于东市。”
想当初索綝一个时辰内手杀37人，也是一个血性男儿，后来拥戴晋愍帝，在长安居民不满万，车驾只有四五乘的情况下坚守，使得晋祚得以继延，更牵制住匈奴大军三年多，为司马睿赢得了不可多得的喘息机会，可谓对汉人的存续立有大功。
但最后时刻，索綝聪明反被聪明误，卖城未果，不仅搭上了自己和儿子的性命，还留恶名于世，真是错一步而“贻万世之羞”！
